簡(jiǎn)介:惡性腫瘤分子靶向治療,MOLECULARTARGETINGTHERAPYOFCANCER本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)志愿者醫(yī)師制作HTTP//WWW12320BSTCOM/,CONTENTS,,分子靶向治療的概念,1,,分子靶向治療藥物的分類,2,,分子靶向治療藥物的作用機(jī)制,3,,分子靶向診療基本步驟,4,,結(jié)語,概念,針對(duì)可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié)(如細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、原癌基因和抑癌基因、細(xì)胞因子及受體、抗腫瘤血管形成、自殺基因等),從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為,從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式。是近年來腫瘤治療學(xué)最重要的進(jìn)展之一。,狹義的定義腫瘤靶向治療是利用具有一定特異性的載體,將藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位,把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi),而不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,從而提高療效、減少毒副作用的一種方法。,靶向治療,靶向治療和傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物對(duì)比靶向治療細(xì)胞毒藥物1靶向性高度特異性靶向性差高度選擇性高度親和作用2非細(xì)胞毒性,副反應(yīng)輕細(xì)胞毒性,副反應(yīng)重3療效/毒性比高療效/毒性比低4個(gè)體化程度高個(gè)體化治療較難實(shí)施5對(duì)腫瘤細(xì)胞起調(diào)有殺傷和抑制作用節(jié)和穩(wěn)定作用,,,,,分子靶向治療藥物的分類1,按作用機(jī)制分類1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制劑;2新生血管抑制劑;3環(huán)氧合酶抑制劑;4葉酸抑制劑。按藥物特點(diǎn)可分為二類小分子化合物SMARTDRUGS單克隆抗體(MAB),,小分子化合物(SMARTDRUGS),1表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑,2BCRABL酪氨酸激酶抑制劑,3血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)抑劑制,4多激酶抑制劑,單克隆抗體(MONOCLONALANTIBODIES),1抗EGFR單抗西妥昔單抗(CETUXIMAB,ERBITUX愛必妥),2抗HER2單抗曲妥珠單抗(TRASTUZUMAB,HERCEPTIN赫賽?。?3抗CD20單抗利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華),4抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF單抗貝伐單抗BEVACIZUMAB(AVASTIN),大分子單克隆抗體(MAB),1974年,英國(guó)劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞SRBC免疫的小鼠脾細(xì)胞B淋巴細(xì)胞在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合,結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長(zhǎng)繁殖,又能分泌抗SRBC抗體。他們稱這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤HYBRIDOMA。該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。單抗特異的靶腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu)。健康細(xì)胞基本不受影響。,單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性、人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化,從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識(shí)別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答,在提供有效治療的同時(shí)減少毒副反應(yīng)。,,,靶向治療藥物的作用機(jī)制及常見藥物舉例,腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,⑴基因調(diào)控與腫瘤轉(zhuǎn)移⑵粘附分子與腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附整合素粘附因子的種類和作用鈣連接素免疫球蛋白粘附因子選擇素⑶血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移VEGF、EGF、和FGF通過促進(jìn)血管生長(zhǎng)增加腫瘤轉(zhuǎn)移的幾率⑷纖維蛋白溶解酶與腫瘤轉(zhuǎn)移,,,TEXT,TEXT,腫瘤發(fā)展的機(jī)制,1腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)細(xì)胞增生的特異性分子生長(zhǎng)因子GF2腫瘤細(xì)胞通過細(xì)胞膜表面生長(zhǎng)因子選擇結(jié)合的特異性蛋白生長(zhǎng)因子受體GFR的異常過度表達(dá)而獲得自主性及失調(diào)性增生的能力。兩種過程均觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)血管形成及轉(zhuǎn)移。,(一)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)在腫瘤發(fā)展中的作用,,受體、配體結(jié)合,,受體活化,構(gòu)象改變,,激發(fā)MAPK、PI3K通路,,生長(zhǎng)刺激信號(hào)傳至細(xì)胞核,,阻止凋亡激活侵襲轉(zhuǎn)移刺激血管生成,絲裂原活化蛋白激酶(MITOGENACTIVATEDPROTEINKINASE,MAPK)磷脂酰肌醇3激酶(PHOSPHOINOSITIDE3KINASEPI3K),EGFRSIGNALTRANSDUCTIONINTUMOURCELLS,,,,,,,SURVIVALANTIAPOPTOSIS,PI3K,,,,,,,STAT3,AKT,MEK,GENETRANSCRIPTION,MAPK,PROLIFERATION/MATURATION,CHEMOTHERAPY/RADIOTHERAPYRESISTANCE,ANGIOGENESIS,METASTASIS,PY,PY,RAS,RAF,SOS,GRB2,PY,G1,S,M,G2,,,,,,,,,,,,,,抗EGFR單克隆抗體如C225(愛必妥)小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑如埃羅替尼及吉非替尼,目前,兩種EGFR拮抗劑已成功經(jīng)過3期臨床驗(yàn)證并廣泛應(yīng)用于臨床,,舉例GEFITINIB(IRESSA,易瑞沙),,,,吉非替尼(IRESSA,GEFITINIB,易瑞沙),作用機(jī)制一種口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFRTK)拮抗劑,是信號(hào)傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物屬小分子化合物。臨床應(yīng)用目前IRESSA主要用于治療NSCLC。主要毒副作用消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹。,TEXT,,VEGF4種CDNA克隆VEGFA、VEGFB、VEGFC及VEGFD。VEGF受體有VEGFR1(CFMS樣酪氨酸激酶,F(xiàn)LT1)、VEGFR2胎兒肝激酶,F(xiàn)LK1/KDR和VEGFR3(FLT4),(二)VEGF在腫瘤發(fā)展中的作用,VEGFR1VEGFA、B,主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面,調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成并影響微血管的數(shù)量;2VEGFR2,相應(yīng)配體為VEGFA、D,主要分布于腫瘤血管內(nèi)皮表面及原發(fā)性腫瘤細(xì)胞表面,調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成3VEGFR3,相應(yīng)配體為VEGFC、D,分布于淋巴管內(nèi)皮表面,調(diào)節(jié)腫瘤淋巴管的生成。VEGF旁分泌、自分泌方式特異性地刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,,,VEGF旁分泌、自分泌方式,,主要與FLT1及FLK1/KDR)結(jié)合,,激活酪氨酸激酶,,導(dǎo)致DNA合成和細(xì)胞分化,,血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移,,VEGF強(qiáng)表達(dá)腫瘤乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、腎及腎上腺腫瘤等。人類VEGF/VPF引物含有四個(gè)功能強(qiáng)大的AP1位點(diǎn),它是RAS基因信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的關(guān)鍵部分,所以突變的RAS基因通過VEGF/VPF直接的轉(zhuǎn)錄控制而上調(diào)血管形成的活性。,,第1個(gè)抗血管形成的抑制劑被美國(guó)FDA批準(zhǔn)通過BEVACIZUMAB化療聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。BEVACIZUMAB化療方案聯(lián)合一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌其它SORAFENIB和SUNITINIB,已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)分子受體酪氨激酶抑制劑(RTKIS)單藥治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌證明有效SORAFENIB單藥治療肝癌有效,故被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性肝癌。,常見靶向治療藥物,CONCEPT,TEXT,TEXT,舉例BEVACIZUMAB(AVASTIN貝伐單抗),,,作用機(jī)制AVASTIN是針對(duì)VEGF人工合成的一種重組人源化IGG1型單克隆抗體,特異性結(jié)合于VEGF后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體FLT1及KDR結(jié)合,使VEGF不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用,從而阻斷血液、氧氣和其他生長(zhǎng)必需的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),BEVACIZUMAB(貝伐單抗),臨床應(yīng)用2004年2月FDA批準(zhǔn)的首個(gè)血管生成抑制劑。主要用于一線治療晚期結(jié)直腸癌。不良反應(yīng)高血壓、出血等副作用,極少情況下會(huì)有胃腸穿孔。,舉例ENDOSTAR,恩度,,,作用機(jī)制一種廣譜的血管生成抑制劑,能全面阻斷新生血管生成。ENDOSTAR作用機(jī)制包括作用于VEGF的受體KDR/FLK1,直接阻斷VEGF;能結(jié)合MMP2的催化活性區(qū),阻斷其作用;可破壞微絲的完整性,通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成,阻斷了腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給,從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。,舉例索拉非尼(SORAFENIB多吉美)MULTIKINASEINHIBITION,,,作用機(jī)制靶向作用于RAF和RTKS的多激酶抑制劑。阻斷野生型和突變型BRAF的活性。阻斷VEGFR和PDGFRΒ的活性。,DIAGRAM,,,EEEEEEEE,索拉菲尼適應(yīng)癥,1、治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的或者Ⅳ期且由于內(nèi)科疾病、外科原因無法手術(shù)切除的中晚期腎細(xì)胞癌。2、治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌。,,索拉非尼在HCC中的應(yīng)用,第一個(gè)用于HCC治療的靶向藥物,,索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效,其他臨床常見靶向藥物舉例GLIVEEC(STI571,IMATINIB,格列衛(wèi)),,,作用機(jī)制一種能抑制酪氨酸激酶第571號(hào)信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑,可選擇性抑制BCRABL、CKIT和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等酪氨酸激酶,屬小分子化合物。,,,,GLIVEEC(STI571,IMATINIB,格列衛(wèi))臨床應(yīng)用慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)惡性胃腸間質(zhì)瘤(GIST)特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征,胃腸間質(zhì)瘤(GIST),,指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞、非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞的間葉細(xì)胞瘤。特點(diǎn)CD117陽(yáng)性CD34陽(yáng)性,胃腸間質(zhì)瘤,,,,STI571PRODUCEDRESPONSERATESOF60PRAND20SD6MOSINMETASTATICGIST,特點(diǎn),西妥昔單抗(CETUXIMAB,愛必妥),作用機(jī)制針對(duì)EGF受體的IGG1單克隆抗體,兩者特異性結(jié)合后,通過對(duì)與EGF受體結(jié)合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用,阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。抑制癌細(xì)胞的增殖誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡減少基質(zhì)金屬蛋白酶抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生。,西妥昔單抗(CETUXIMAB,愛必妥),臨床應(yīng)用單用西妥昔單抗伊立替康IRINOTECAN/樂沙定/CF西妥昔單抗治療轉(zhuǎn)移性直腸癌,,曲妥珠單抗(HERCEPTIN,赫賽?。?,,作用機(jī)制是一種針對(duì)HER2/NEU原癌基因產(chǎn)物的人/鼠嵌合單抗,能特異地作用于HER2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。HER2/NEU病人單用HRR15化療HRR80,曲妥珠單抗(HERCEPTIN,赫賽?。?1998年9月美國(guó)FDA批臨床應(yīng)用準(zhǔn)上市,是第一個(gè)以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對(duì)HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。與紫杉醇聯(lián)用,可作為HER2/NEU過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案。單藥可作為TAX、蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案。主要的毒副作用是寒戰(zhàn)、發(fā)熱和有一定的心臟毒性,因此,不提倡與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用。,利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華),作用機(jī)制利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華)是一種針對(duì)CD20的人/鼠嵌合單抗,通過與B淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD20抗原結(jié)合,導(dǎo)致B細(xì)胞溶解,從而抑制B細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡,并提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。,利妥昔單抗(RITUXIMAB,美羅華),臨床應(yīng)用1997年11月美國(guó)FDA批準(zhǔn)CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞性NHLCLL及毛細(xì)胞性白血病,,,,腫瘤分子靶向診療的基本程序,(一)治療靶點(diǎn)的確定,手術(shù)活檢、穿刺活檢、脫落細(xì)胞學(xué)取材常規(guī)病理免疫組化基因分型(SOUTHERN、PCR、ELISH、FISH、CISH)確定組織分子病理標(biāo)志,附表部分常見腫瘤相關(guān)的組織分子病理標(biāo)志,附表常用分子靶向治療模式及舉例(聯(lián)合或序貫的常用模式),分子靶向免疫治療IRESSACIK/IL2分子靶向內(nèi)分泌治療HERCEPTINTAM分子靶向中醫(yī)藥治療IRESSA中醫(yī)辯證施治分子靶向放療IMC225放療,分子靶向化療AVASTINIFL或CPT11單藥AVASTINGEMZARIMCC225IFL或CPT11單藥、HERCEPTINTAXOL或NVBCD20MCABCHOP,常用模式舉例,(三)療效的評(píng)價(jià),化學(xué)治療追求腫瘤縮小和生存率的提高,以WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為核心的腫瘤療效評(píng)價(jià)體系存在著明顯的局限性。靶向治療改善癥狀,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)壽命。目標(biāo)可能是長(zhǎng)期帶瘤存活。,,影像學(xué)評(píng)價(jià)通過18FDGPETCT、CT、MRI等檢查方法評(píng)價(jià)療效。近幾年微觀評(píng)價(jià)療效檢測(cè)癌變分子異常、細(xì)胞生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)、血管生長(zhǎng)因子、腫瘤細(xì)胞標(biāo)記物、基因的改變。應(yīng)以延長(zhǎng)腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn),不斷調(diào)整和探索更合理的療效評(píng)價(jià)體系。,靶向治療的不良反應(yīng),變態(tài)反應(yīng)或者其他過敏反應(yīng)。過敏反應(yīng)靜脈輸注開始幾分鐘。尤其于首次輸液時(shí)發(fā)生率較高預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)給藥前口服苯海拉明和對(duì)乙酰氨基酚。一旦發(fā)生過敏性休克,立即給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑和吸氧治療。,1分子靶向治療存在的問題,尋找新的特異性分子靶點(diǎn)提高分子靶向藥物的特異性靶向藥物合理應(yīng)用療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)降低治療費(fèi)用,,2分子靶向治療本身的問題,病理學(xué)為主的形態(tài)學(xué)診斷免疫學(xué)細(xì)胞遺傳學(xué)分子基因?qū)W診斷,3分子靶向治療還有待完善,單一靶向藥物僅能阻止一小部分腫瘤細(xì)胞增殖多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)最有效的方法是同時(shí)去除多種關(guān)鍵的異?;?。針對(duì)多基因突變開發(fā)不同的靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用,,4單克隆抗體的人源化問題,在臨床治療中使用鼠源性單抗的主要障礙之一是產(chǎn)生人抗鼠抗體(HAMA)反應(yīng),通過基因工程技術(shù)制備嵌合體的HAMA反應(yīng)率較鼠源性單抗低,但完全的人源抗體才是單抗藥物的發(fā)展目標(biāo)。,,分子靶向治療要注意與新理論、新技術(shù)的結(jié)合在人類30000個(gè)左右的基因中有相當(dāng)數(shù)量的基因與腫瘤的發(fā)生和防治密切相關(guān),這些基因有可能極大地推動(dòng)新分子靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn),成為腫瘤分子靶向治療發(fā)展的源泉。,,,總之,盡管腫瘤分子靶向治療的前景非常樂觀,但仍有待研發(fā)更好更有效的靶向治療新藥。,,THANKYOU,
下載積分: 4 賞幣
上傳時(shí)間:2024-01-06
頁(yè)數(shù): 63
大?。?2.88(MB)
子文件數(shù):