1、現(xiàn)代消化性潰瘍病某些概念復習,復旦大學華山醫(yī)院孫大裕 戎蘭,流行病學,美國每年發(fā)病率為10%,德國為12%,中國為4.54%美國2000年治療潰瘍病的藥費達6.2億美元，總費用33億美元,因病造成經(jīng)濟損失62億美元男11-14%,女8-11%一生中患此病,美國本病一年流行率(point prevalence)為1.8%最常見病因是Hp感染,NSAIDs的應用,應激1900年前GU>DU,以后DU增加,1950年代達高峰

2、，流行病學改變與飲食改變,藥物應用,HP流行有關,流行病學,DU發(fā)病多見25-55歲,GU多見40-70歲風險來于并發(fā)征,NSAIDs應用，致潰瘍發(fā)生出血和穿孔率升高死亡率由1962年的3-3.5/10萬下降到1998年的1.74/10萬,GU死亡率高于DU,因為GU患者老年人居多,其服用NSAIDS也多,消化性潰瘍概念,病理學：深度達到或穿透粘膜肌層影象學，內鏡：大于5mm部位：接觸消化液的部位,消化性潰瘍的原因,常見消化性

3、潰瘍: HP相關性潰瘍, NSAIDs相關性潰瘍, 應激性潰瘍少見性消化性潰瘍: 高酸分泌性(I型遺傳性—多發(fā)內分泌腫瘤,胃泌素瘤 )散在的柱狀細胞增生(散在柱狀細胞增生癥), Basophlic leukemias, 竇部G-細胞增生感染: I型皰疹病毒感染,巨細胞病毒感染其他原因: 十二指腸梗阻(環(huán)形胰腺), 供血不捉(REAK-可卡因相關性穿孔),放療,化療(肝動脈灌注化療),III型淀粉樣變等,

4、遺傳和消化性潰瘍,1.遺傳影響酸分泌和對HP的易感性同卵雙生中一人有潰瘍,另一人患潰瘍可能為50%, 潰瘍患者同代家屬中潰瘍發(fā)病率要高三倍以上2.少見的遺傳疾病如I型多發(fā)內分泌腫瘤,胃泌素瘤合并其他內分泌腫瘤, 系統(tǒng)性柱狀細胞増多引起血循環(huán)中組織氨水平明顯提高3.O和A血型潰瘍發(fā)病率高,白介素HLA-5, HLA-B12, HLA-Bw35與潰瘍發(fā)生有關,發(fā)病機制,尚未完全闡明胃粘膜的防御因子與攻擊因子失衡,黏膜防御系統(tǒng),正常胃

5、粘膜保護性屏障，是一種積極的動態(tài)保護過程胃黏膜通過黏膜上、黏膜及黏膜下三層組織防御攻擊因子，快速修復損傷，阻止有害因子侵襲,,,,,,胃黏膜的防御機制,黏膜防御的調節(jié),細胞生長因子（EGF）來源腮腺和十二指腸腺，促進黏膜細胞蛋白質合成，加快黏膜的再生和修復，對胃上皮細胞有營養(yǎng)作用，抑制胃酸的分泌,黏膜防御的調節(jié),前列腺素：刺激黏液和碳酸氫鹽分泌，增加表皮活性脂質成分，增加局部血流量，增進細胞內溶酶體和細胞膜穩(wěn)定，減少炎癥介質的釋放,黏

6、膜防御的調節(jié),一氧化氮（NO）增加黏膜的血流量三葉因子：小分子多肽，分子結構呈三葉形態(tài)。黏膜受損，分泌增加，與黏液中糖蛋白結合形成穩(wěn)定的凝膠復合物生長抑素（SS）降低中性粒細胞與內皮細胞間相互作用，減少炎癥反應，增加血流量,攻擊因子胃酸和胃蛋白酶,胃酸/胃蛋白酶自身消化是形成PU的直接原因,胃酸和胃蛋白酶,胃酸及胃蛋白酶作用自身消化，直接破壞粘膜，形成潰瘍1910年Schwartz提出“無酸無潰瘍”，尤其是DU動物實驗 向胃內

7、滴0.1NHCL（或加胃蛋白酶），可引起潰瘍,胃酸和胃蛋白酶,壁細胞數(shù)量增多胃泌素分泌增加壁細胞對刺激物質敏感性增加 DU胃酸抑制G細胞分泌反饋機制減弱70% DU球部HCO3-分泌明顯降低,H.pylori炎癥改變黏膜分泌DU30%-35%迷走興奮性增高,攻擊因子幽門螺桿菌,1970年再次發(fā)現(xiàn)此菌并認識到與胃炎有關1982年首次由Barry Marshall培養(yǎng)此菌成功從“無酸無潰瘍”到“無Hp無潰瘍”,幽門螺桿菌,Hp

8、的感染是引起PU的重要因素,無Hp無潰瘍 ①對Hp的感染者10年隨訪，PU者11%伴有Hp感染的慢性胃炎，無胃炎PU者低于1%②Hp在DU者中檢出率達90%，GU70%～85%③多中心前瞻性調查根除Hp促進潰瘍愈合和降低潰瘍復發(fā)率,幽門螺桿菌,Hp陽性者并非均患病，多因素作用宿主間存在的免疫差異細菌的密度菌株的不同有關,幽門螺桿菌,Hp感染致PU機制：①在炎癥基礎上形成潰瘍，Hp在胃內的定植分布決定GU或PU的形成，②定

9、植于全胃，形成全胃炎，胃酸分泌減少，但仍可形成胃潰瘍，特別在胃角和小彎③定植于胃竇，形成胃竇炎，D細胞↓,SS↓,胃泌素↑酸分泌增加，形成DU,幽門螺桿菌,活動性DU伴HP陽性者十二指腸HCO3- 分泌量明顯下降，治療Hp后十二指腸內HCO3- 量恢復正常攜帶Hp無PU者無HCO3-分泌量改變，根除后也無變化 說明Hp定植于十二指腸直接損傷黏膜細胞,幽門螺桿菌,根除Hp后1 確切縮短潰瘍愈合時間2 降低消化道出血者再出血機

10、會3 降低潰瘍復發(fā)率,攻擊因子非甾體類抗炎藥,直接引起局部黏膜損傷及通過PGs介導引起系統(tǒng)反應,非甾體類抗炎藥,直接局部損傷 弱酸脂溶性藥物，以非離子狀態(tài)進入黏膜細胞膜，細胞酸化，細胞膜通透性增高, H+反滲增加降低局部PGs的分泌，干擾細胞的修復和重建 胃十二指腸重碳酸鹽的基礎分泌減少 上皮細胞分泌粘蛋白和磷脂減少，降低黏液屏障的疏水性,非甾體類抗炎藥,系統(tǒng)反應: 降低花生四烯酸代謝中環(huán)氧合酶（COX）-1活性，內源性P

11、Gs的合成減少 ，削弱了黏膜對侵襲因子的防御能力米索前列醇(misoprostol)能顯著降低胃黏膜的損傷選擇性COX-2抑制劑不引起PU的發(fā)生,非甾體類抗炎藥,予正常人325mg阿司匹林，胃內PGs量72h仍比基礎值降低57%，恢復過程與黏膜細胞更新呈線形相關； 血小板聚集降低， 出血時間延長,PGs合成減少 ，影響胃酸分泌調節(jié),,,非甾體類抗炎藥,有潰瘍易感因素者風險率增加內鏡下GU的發(fā)病率約13%，DU約11%，總發(fā)病率約為

12、25%服藥致GU的相對危險性是健康正常人46倍，DU增加8倍在初始服藥1-3月內發(fā)病率最高，說明NSAIDs促進靜息性潰瘍的惡化，服藥時間延長，危險度反而降低,NSAID潰瘍的特點,GU多于DU,潰瘍較大，多發(fā)，多見于胃體大彎側和竇部可有食管潰瘍或復合性潰瘍常為無痛性，多以嚴重出血或穿孔首發(fā)（50％～80％）多為難治性,Hp感染與NSAIDs,對PU是二個獨立損害因素，兩者致病機制不同 相互關系研究目前引起人們重視,Hp感染

13、與NSAIDs,兩者有協(xié)同作用攜帶Hp，服用NSAIDs后發(fā)生潰瘍高于未服用NSAIDs者NSAIDs潰瘍并發(fā)出血攜帶Hp者高于未攜帶者NSAIDs服用前有PU者，Hp的攜帶與PU無差異,應激,粘膜微循環(huán)障礙，粘膜屏障功能降低缺血產(chǎn)生各類炎性介質胃酸和胃蛋白酶原分泌增加下丘腦、室旁核和邊緣系統(tǒng)的應激整合中樞，甲狀腺素釋放激素、5-羥色胺、兒苯酚胺等中樞介質也可能介導潰瘍發(fā)生,吸煙,吸煙者PU較不吸煙者增加2倍 延緩潰瘍的愈

14、合和促使?jié)儚桶l(fā)，增加潰瘍病并發(fā)癥,吸煙,胃黏膜氧自由基增加，血小板活化因子等引起黏膜直接損傷煙堿降低幽門括約肌壓力，膽汁反流入胃腔，反向擴散入胃黏膜的H+增多；膽鹽直接損傷胃黏膜影響PGS的分泌，降低黏液量和血流量減少胰腺分泌碳酸鹽，導致十二指腸持續(xù)酸化,精神因素,機制目前尚不清楚，可能與胃酸分泌增加，胃十二指腸血管收縮，黏膜血流下降所致美國對4500位成年人進行13年的觀察，其中68%位承認自己有緊張情緒，結果7%緊張情緒者

15、罹患潰瘍，正常人僅4%，相對危險性為1.4-2.9,酒精,機制研究十分有限動物實驗中能明確誘發(fā)胃黏膜病變當酒精濃度低于10%，一般胃黏膜無損傷；當濃度高于20%，內鏡下見黏膜的損傷,飲食,辛辣食品致消化不良，機制尚不明含/不含咖啡因的飲料刺激胃酸分泌，如可樂、咖啡和啤酒等，統(tǒng)計學無關系牛奶不能加速潰瘍愈合及預防復發(fā)為緩解疼痛進食刺激胃酸分泌，不利于潰瘍的修復,遺傳,PU家族中，潰瘍的發(fā)病率明顯較正常人高單卵雙生兒患潰瘍病者占

16、50%，雙卵雙生兒中僅占14% 罕見臨床綜合癥O型血者潰瘍發(fā)病率較其他血型高1.3倍,治療藥物,抗酸劑H2受體拮抗劑質子泵抑制劑(PPI)胃粘膜保護劑 膠體鉍 抗生素,,質子泵抑制劑（PPI）,質子泵即H+，K+－ATP酶，位于壁細胞的分泌小管膜，將壁細胞內H+排泌至胃液中；K+攝入壁細胞中奧美拉唑為H+，K+－ATP酶抑制劑，使H+ 不能自壁細胞排出，胃酸減低,質子泵抑制劑,2天內可解除潰瘍疼痛2周和4周十二指腸潰瘍

17、愈合率為85％和97％，胃潰瘍愈合率為70％和90％停藥會復發(fā),Losec-mups特點,分子結構小崩解快，起效早較Losec有效成分高10倍水和微酸溶液中徹底懸溶 溶于果汁中，適合兒童吞咽 予鼻飼管患者，降低成本,雷貝拉唑（rebeprazole),pKa值高，易解離，藥物起效快在肝臟代謝主要是非酶代謝，不依賴細胞色素p450酶，CYP2C19遺傳多肽性對藥物的代謝無影響 1 持續(xù)性

18、抑制胃酸分泌 2 藥物間相互作用少,埃索美拉唑（Esomeprazole）,奧美拉唑的S-異構體生物利用度高胃內pH＞4的時間更長療效優(yōu)于前兩代PPI,胃黏膜保護劑,CBS（De-No1）硫糖鋁（舒可捷、舒可菲）前列腺素（PGE）-喜克潰胃達喜-止痛、中和膽汁、保護粘膜瑞巴派特-促黏液分泌劑,,抑酸止酸藥,胃粘膜保護劑,ＨＰ的根除指征,HP陽性的疾病 必需

19、 支持 不明確消化性潰瘍 +早期胃癌術后 +胃MALT淋巴瘤 +明顯異常的胃炎 +計劃使用NSAIDS

20、 +部分功能性消化不良 +GERD +胃癌家屬史 +個人強烈要求治療者

21、 +胃腸道外疾病 +(2003年全國HP共識會議),根除HP治療方案,一線方案:PPI:質子泵抑制劑 RBC:雷尼替丁400毫克 B:鉍劑240毫克 F:痢特靈 A:阿莫西靈 C:克拉霉素 M:甲硝唑 T:

22、四環(huán)素 PPI/RBC(標準劑量)+ A(1.0 g)+ C(0.5 g) Bid x 7 PPI/RBC(標準劑量}+ M(0.4 g)+ C(0.5 g) Bid x 7 PPI/RBC(標準劑量}+ A(1.0 g)+ F(0.1g)/M(0.4g) Bid x 7 B (標準劑量}+F(0.1g)/M(0.4g)+C(0.5g) Bid x 7 B (

23、標準劑量}+M(0.4g)+T(0.75,1.0g) Bid x 14 B (標準劑量)+M(0.4g)+A(0.5g) Bid x 14 二線方案: PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+M(0.4g Tid}+T(0.75) BidX7-14 PPI(標準劑量)+B(標準劑量)+F(0.1g)+T(0.75,1.0g) Bidx7-14

24、 (2003年全國HP大會),根除失敗原因,耐藥：克拉霉素原發(fā)耐藥率：5.9－15.2％ 根除失敗者：71－90％ 兒童高于成人 阿莫西林原發(fā)耐藥率：0.3％ 甲硝唑原發(fā)耐藥率：6.6－41.9％ 根除失敗者：88－90％ 女性高于男性吸煙，Hp基因型，定植量，宿主基因型