1、慢性淋巴細胞白血病的診治,定義,慢性淋巴細胞白血?。–LL）是一種進展緩慢的B淋巴細胞增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結等淋巴組織出現大量克隆性B淋巴細胞為特征。本病在西方國家是最常見的成人白血病，在我國、日本及東南亞國家較少見。,臨床表現,多見于50歲以上患者，男性多以女性，起病緩慢隱襲，可有疲乏無力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現，疾病晚期可出現體重減輕、反復感染、出血和嚴重的貧血癥狀。80%以上患者有淋巴

2、結腫大，50%的患者有輕到中度的脾臟腫大，部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見。部分患者可出現皮損。CLL易并發(fā)自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白試驗陽性，其中近半數有自身免疫性溶血性貧血（AIHA）表現。少數合并免疫性血小板減少癥（ITP）、純紅細胞再生障礙性貧血（PRCA）。10%~15%患者轉化為侵襲性淋巴瘤/白血病，最常見轉化為彌漫大B細胞淋巴瘤，稱為Richter綜合征。,診斷標準,⑴ 外周血B淋巴細胞≥5

3、?109/L，且持續(xù)≥3個月。⑵ 血涂片中的白血病細胞特征性的表現為小的、成熟淋巴細胞，胞質少、核致密、核仁不明顯、染色質部分聚集。涂抹細胞也是CLL的特征。外周血淋巴細胞中幼稚淋巴細胞<55%。⑶ 典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b弱表達（dim）。白血病細胞限制性表達?或?輕鏈。,鑒別診斷,病毒感染

4、引起的反應性淋巴細胞增多癥淋巴瘤細胞白細胞：濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL） 、脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）幼稚淋細胞白血?。≒LL）毛細胞白血?。℉CL）,分期：Rai和Binet分期,,外周血淋巴細胞持續(xù)性>5?109/L和骨髓成熟小淋巴細胞?40% 以及免疫學表型特征。淋巴結區(qū)包括：⑴ 頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。 [體檢！?。,治療指征,全是癥狀：過去6個

5、月內非意愿體重減輕≥10%、難以解釋的盜汗＞1個月、發(fā)熱（38℃）＞2周；進行性脾腫大或脾區(qū)疼痛；淋巴結進行性腫大或直徑＞10cm；進行性外周血淋巴細胞增多，2個月內增加＞50%，或倍增＜6個月；出現自身免疫性血細胞減少，糖皮質激素治療無效；骨髓進行性衰竭：表現為血紅蛋白和/或血小板進行性減少。,體能狀態(tài)評分及疾病累積評分,改良疾病累積評分表（M-CIRS）量表 累積系

6、統(tǒng) 評分(0-4分) 心臟 ———— 高血壓

7、 ———— 血管及血液系統(tǒng) ———— 呼吸系統(tǒng) ————

8、 眼耳鼻喉咽 ———— 上消化道 ————

9、 下消化道 ———— 腎臟 ———— 泌尿系統(tǒng)

10、 ———— 肌肉骨骼系統(tǒng) ———— 神經系統(tǒng)

11、 ———— 內分泌代謝 ———— 精神心理

12、———— 總分注：合并癥的評價MCIRS量表包括14個方面，每個系統(tǒng)疾病的嚴重程度均分為5級：0： I級—— 沒有損害1： II級—— 輕微損害，但不干擾正常活動，無需治療，預后良好2：III級—— 中度損害，干擾正常活動，需要治療，預后良好3： IV級—— 重度損害，可能致殘，立即需要治療，預后較差4： V級—— 致命性損害，需要緊急治療，預后嚴重。若同

13、一系統(tǒng)同時出現一個以上疾病時，只需記錄最嚴重的疾病,體能狀態(tài),ECOG(美國東部腫瘤協作組)評分：0 正常生活 有癥狀，但不需要臥床，生活可以自理50%以上時間不需要臥床，偶需照顧50%以上時間需要臥床，需特殊照顧臥床不起,臨床/實驗不良預后因素,高齡：患者年齡越大，病情進展可能越差，沒有實際年齡界限男性高分期（Rai Ⅲ/Ⅳ或Binet C）體能狀態(tài)差淋巴細胞倍增時間短（＜12個月）彌漫性骨髓浸潤幼稚淋

14、巴細胞百分比增加高乳酸脫氫酶水平（水平超過正常上限）高β2微球蛋白水平（β2微球蛋白異常，尤其當水平在4μg/ml以上時）可溶性CD23水平升高晚期（Rai Ⅲ/Ⅳ或Binet C）,新的/分子預后不良因素,熒光原位雜交顯示17p和11q缺失CD38過度表達（＞30%）Zap-70＞20%IGVH（免疫球蛋白重鏈可變區(qū)基因）未突變NOTCH-1（zeta相關蛋白-70）突變脂蛋白脂肪酶高表達特異性micoRNA表達異

15、常,預后指數(IPI),藥物治療分類,初治CLL患者的一線方案選擇,需要根據FISH結果、年齡及身體適應性分層治療 無del(17p)或del(11q) 伴del(17p) 伴del(11q)細胞遺傳學不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q),無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦,年齡>70歲或存在伴發(fā)疾病(CIRS>6分)的患者

16、 Obinutuzumab(GAl01)或者利妥昔單抗聯合口服苯丁酸氮芥 低劑量氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗 苯達莫司汀±利妥昔單抗(BR)； 苯丁酸氮芥±潑尼松?利妥昔單抗 CP(環(huán)磷酰胺+潑尼松)方案±利妥昔單抗； 氟達拉濱±利妥昔單抗； 利妥昔單抗、克拉屈濱、苯丁酸氮芥單藥治療,年齡<70歲或者≥

17、70歲但是沒有嚴重伴隨疾病(CIRS<6分)的患者（化學免疫治療） FCR(氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗) FR(氟達拉濱+利妥昔單抗) FC(氟達拉濱+環(huán)磷酰胺 PCR(噴司他汀+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗),伴del(17p)患者的治療推薦,氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗 氟達拉濱+利妥昔單抗 大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗 氟達拉濱+環(huán)磷酰胺 苯丁酸氮芥±潑尼松&#

18、177;利妥昔單抗 環(huán)磷酰胺±潑尼松?利妥昔單抗 無有效方案，推薦臨床研究,伴del(11q)患者的治療推薦,氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗氟達拉濱+環(huán)磷酰胺氟達拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺± 潑尼松,臨床試驗結果,初診fit患者（CLL10） FCR vs BR ORR 95% ；CR 39.7% vs 30.8% PFS 55.3月（U-IGVH 4

19、2.7月）vs 41.7月（33.6月） 初診fit患者 CLL11:GA101-Chl vs RTX-Chl PFS 26.7% vs 15.2% COMPLEMENT 1: Oftumumab-Chl vs Chl PFS 22.4月 vs 13.1月P53異常 R/R CLL ibrutinib PFS 28.1月(30月PFS：11q- 74%，無17p/11q 89% )

20、 初治CLL FCR或阿侖單抗 11月復發(fā)/難治 RTX 5.5月， Oftumumab 8月，idelalisib 31月（腹瀉/結腸炎）,異基因造血干細胞移植,異基因造血干細胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數適合移植。適應證：① Del(17p)／TP53缺失突變；② Richter綜合征。,并發(fā)癥治療,Richter綜合征：與潛在CLL不相關克隆的Richter綜合征患者，應進行大

21、細胞淋巴瘤的標準治療。對于余下的大多數患者，支持進行臨床試驗。自身免疫性血細胞減少癥：激素是一線治療。激素無效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細菌、真菌感染的預防和治療；反復感染者可靜脈輸注免疫球蛋白；乙肝病毒攜帶者治療中的預防等。,療效標準-1,完全緩解（CR） 需要滿足以下全部標準無克隆性淋巴細胞增多無可觸及的淋巴結腫大無肝脾腫大無全身

22、癥狀血紅蛋白≥100g/L中性粒細胞絕對值≥1.5?109/L血小板≥100?109/L,療效標準-2,完全緩解 (CRi)，但骨髓象恢復不徹底 與完全緩解（標準）相似，不過有≥1系血細胞持續(xù)性減少,療效標準-3,部分緩解(PR)需滿足以下任意2條標準：克隆性淋巴細胞減少＞50%多達6個淋巴結的淋巴結大小總和減少＞50%無新發(fā)淋巴結腫大之前淋巴結大小無增加加以下標準之一：血紅蛋白≥100g/L或較基線改善＞50%

23、中性粒細胞絕對值≥1.5?109/L或較基線改善＞50%血小板≥100?109/L或較基線改善＞50%,療效標準-4,疾病進展（PD） 需滿足以下任意2條標準（A）：克隆性淋巴細胞較基線升高≥50%淋巴結大小總和增加≥50%脾腫大增加≥50%肝腫大增加≥50%加以下任意1條標準（B）：中性粒細胞絕對值較基線降低≥ 50%血小板較基線降低≥50%,療效標準-5,病情穩(wěn)定（SD）：無PD+未達到PR疾病進展(PD)：?1

24、個A組或 ?1個B組標準復發(fā)：患者達到CR或PR，?6個月后PD難治：治療失?。ㄎ传@CR或PR）或最后1次化療后<6個月PD微小殘留（MRD）：殘存白血病細胞?10-4,隨訪,完成誘導治療（一般4-6療程）達CR/PR的患者無需進一步治療，應該隨訪，包括每3個月血細胞計數及肝脾、淋巴結觸診等。應該特別注意出現免疫性血細胞減少癥（AIHA、ITP）、繼發(fā)惡性腫瘤包括骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病及實體瘤等。,Thank