1、<p>　　魯東大學成人高等教育</p><p>　　畢 業(yè) 論　文 </p><p>　　題目：注射用泮托拉唑鈉工藝研究</p><p>　　姓 名 </p><p>　　學 號 </p><p>　　學習形式 函 授 &l

2、t;/p><p>　　層 次 </p><p>　　專 業(yè) </p><p>　　指導教師 </p><p>　　教學單位 </p><p>　　2016年 11月</p><p&

3、gt;<b>　　目錄</b></p><p>　　摘要····························&

4、#183;····································

5、;·········1</p><p>　　關鍵詞·······················

6、····································

7、3;············1 前言·······················

8、;····································

9、83;··············2</p><p>　　1.注射用泮托拉唑鈉概述················&

10、#183;····································

11、;···3</p><p>　　1.1品名····························

12、3;····································&#

13、183;·····3</p><p>　　1.2結(jié)構(gòu)式··························

14、····································

15、3;······3</p><p>　　1.3理化性質(zhì)·························&

16、#183;····································

17、;····``3</p><p>　　1.4藥理毒理···························

18、····································

19、3;···3</p><p>　　1.5藥代動力學····························

20、····································

21、3;4</p><p>　　1.6臨床應用·······························&

22、#183;···································4<

23、/p><p>　　2.處方依據(jù)································

24、83;···································4</p

25、><p>　　2.1 依據(jù)·································

26、;····································

27、83;4</p><p>　　2.2主藥和輔料的作用······························&#

28、183;····························4</p><p>　　3.生產(chǎn)工藝···

29、····································

30、3;····························5</p><p>　　3.1工藝流程圖···

31、····································

32、3;·························5</p><p>　　3.2主要生產(chǎn)操作······

33、;····································

34、83;····················6</p><p>　　3.3中間體過程質(zhì)量控制··········&

35、#183;····································

36、;··········7</p><p>　　3.4崗位質(zhì)量監(jiān)控要點····················

37、3;····································&#

38、183;·8</p><p>　　4.原料及成品質(zhì)量標準·····························&

39、#183;····························9</p><p>　　4.1原料質(zhì)量標準··&#

40、183;····································

41、························9</p><p>　　4.2成品質(zhì)量標準·······&

42、#183;····································

43、;··················10</p><p>　　5.主要生產(chǎn)設備·············

44、····································

45、3;·············10</p><p>　　6.安全和勞動保護·················

46、3;····································&#

47、183;······11</p><p>　　6.1安全·························

48、····································

49、3;········11</p><p>　　6.2勞動保護·······················

50、····································

51、3;······11</p><p>　　7.原輔料、包裝材料消耗定額························

52、;····························11</p><p>　　8.物料平衡計算公式··

53、3;····································&#

54、183;··················12</p><p>　　8.1理論收量的計算············&

55、#183;····································

56、;···········12</p><p>　　8.2灌裝崗位物料平衡···················

57、83;····································&

58、#183;·12</p><p>　　8.3 凍干產(chǎn)品物料平衡····························

59、3;····························13</p><p>　　8.4 軋蓋崗位物料平衡··&

60、#183;····································

61、;··················13</p><p>　　8.5 燈檢崗位物料平衡············&#

62、183;····································

63、········13</p><p>　　8.6 包裝崗位物料平衡······················

64、83;··································14</p>

65、<p>　　8.7 印刷性包裝材料物料平衡································&

66、#183;··················14</p><p>　　結(jié)論·············&#

67、183;····································

68、·······················15</p><p>　　參考文獻·········

69、;····································

70、83;·······················16</p><p>　　注射用泮托拉唑鈉工藝研究</p><p>　　作者： 指導老師：<

71、/p><p>　　摘要：注射用泮托拉唑鈉工藝根據(jù)處方要求，經(jīng)過洗瓶、膠塞、配方、灌裝、冷凍干燥、軋蓋共6步工序制備得到，其工藝研究重點所在就是控制韋迪配制液、灌裝半成品、凍干半成品等中間體質(zhì)量，嚴格要求，把握設備操作方法，提高收率。我認為根據(jù)凍干粉針劑的特點再結(jié)合先進的技術和設備對本產(chǎn)品進行工藝研究，能更好的保證產(chǎn)品的質(zhì)量。</p><p>　　關鍵詞：注射用泮托拉唑鈉 凍干粉針劑 工

72、藝研究</p><p><b>　　前言</b></p><p>　　凍干技術起源于19世紀20年代，在經(jīng)歷了幾十年的起伏和徘徊后取得了長足發(fā)展。進入21世紀，真空凍干技術憑借其它干燥方法無法比擬的優(yōu)勢在醫(yī)藥界越來越受到人們青睞。其原理是在高真空狀態(tài)下利用升華原理使預先凍結(jié)的物料中的水分不經(jīng)過冰的融化，直接以冰態(tài)升華為水蒸汽被除去，從而達到冷凍干燥目的。凍干藥品成海綿

73、狀，無干縮，體積大小幾乎不變，含水分極少，再次使用時只需加入少量注射用水即可迅速溶解，相應包裝后可在常溫下長時間保存并方便運輸。凍干技術的出現(xiàn)解決了熱敏性物質(zhì)易變性、失活、被氧化、易揮發(fā)性成分損失大的難題。藥品的凍干技術在國內(nèi)已經(jīng)得到了一定的發(fā)展，凍干技術在針劑方面的應用不但提高了藥品的質(zhì)量還大大延長了藥品的貯存期限，給醫(yī)患雙方都帶來了極大的便利，具有良好的發(fā)展前景。因此，凍干粉針產(chǎn)品的工藝研究有潛力可挖。</p><

74、;p>　　1 注射用泮托拉唑鈉概述</p><p>　　1.1 品名：注射用泮托拉唑鈉</p><p>　　漢語拼音:zhusheyongpantuolazuona</p><p><b>　　商品名：韋迪</b></p><p>　　英文名稱：Pantoprazde-sodium for Injection&l

75、t;/p><p><b>　　1.2 結(jié)構(gòu)式 </b></p><p><b>　　1.3 理化性質(zhì) </b></p><p>　　結(jié)構(gòu)含有的兩個OCH3,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，高溫條件下就能發(fā)生聚合。凍干粉針劑結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。</p><p><b&g

76、t;　　1.4 藥理毒理 </b></p><p>　　本品為胃壁細胞質(zhì)子泵抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+/K+-ATP酶的作用具有更好的選擇性[1]。</p><p>　　本品能特異性抑制胃壁細胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+/K+-ATP酶，引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于

77、H+/K+-ATP酶是胃壁細胞分泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌。本品與其它藥物配伍，具有藥物間相互作用小的特點。 </p><p>　　本品通過肝細胞內(nèi)的細胞色素P450酶系的第Ⅰ系統(tǒng)進行代謝，同時也可以通過第Ⅱ系統(tǒng)進行代謝。當與其它通過P450酶系代謝的藥物伍用時，本品的代謝途徑可以通過

78、第Ⅱ酶系統(tǒng)進行，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭性作用，減少體內(nèi)藥物間的相互作用。無致突變、致癌和致畸作用[2]。 </p><p><b>　　1.5 藥代動力學</b></p><p>　　本品具有較高的生物利用度，首次口服可以達到70%～80%，達峰時間1小時，有效抑酸達24小時。靜脈注射與口服給藥的生物利用度比值為1:2?？诜?0mg時的血藥濃度吸收峰在2～

79、4小時，血藥濃度為2～3μg/ml，清除半衰期約為1.5小時，約80%的口服或靜注本品的代謝物經(jīng)尿中排泄[3]。腎功能不全患者不影響藥物代謝，肝功能不全者可能延緩清除。半衰期、清除率和表觀分布容積與給藥劑量無關[4]。</p><p><b>　　1.6 臨床應用</b></p><p>　　主要用于①消化性潰瘍出血。②非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷和應激狀態(tài)下潰

80、瘍大出血的發(fā)生；③全身麻醉或大手術后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎[5]。 </p><p><b>　　2 處方</b></p><p><b>　　2.1 依據(jù) </b></p><p>　　批準文號：國藥準字H19990170[6]</p><p>　?。?/p>

81、注射用）泮托拉唑鈉 44.2g（相當于泮托拉唑40g）</p><p>　　甘露醇 50g</p><p>　　依地酸鈣鈉　　　　　　　 1.5g</p><p>　　注射用水 加至 2060ml</p><p>　　制

82、成 1000支</p><p>　　備注：泮托拉唑鈉投料量＝40mg*1.08*批量/〔含量×（1-水分）×0.9458〕；</p><p>　　甘露醇投料量＝50mg*批量</p><p>　　依地酸鈣鈉投料量＝1.5mg*1.04*批量、</p><p>　　配制液按

83、2.06ml/瓶進行標定，配制液總體積＝（2.06*批量/1000）L</p><p>　　2.2 主藥和輔料的作用</p><p><b>　　見表1</b></p><p>　　表1 主藥和輔料的作用表</p><p><b>　　3 生產(chǎn)工藝</b></p><p>&

84、lt;b>　　3.1 工藝流程圖</b></p><p><b>　　3.2主要生產(chǎn)操作</b></p><p><b>　　3.2.1.前處理</b></p><p>　　憑生產(chǎn)指令，領取合格的泮托拉唑鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉、藥用炭、脫去外包經(jīng)消毒處理后，放至指定房間。</p><p

85、><b>　　3.2.2配制</b></p><p>　　（1）按配料單準確稱量泮托拉唑鈉、甘露醇，稱取處方量的依地酸鈣鈉及成品體積0.02％的藥用炭。</p><p>　?。?）將稱量好的甘露醇加入到批量體積90%的60℃左右注射用水中，攪拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸鈣鈉溶液，攪拌均勻。</p><p>　　（3） 將已經(jīng)潤濕

86、的占配制體積0.02％（g/ml）的藥用炭加入甘露醇溶液和依地酸鈣鈉的混合溶液中，攪拌均勻，降溫至25℃左右。</p><p>　?。?）用1mol/L的NaOH調(diào)節(jié)pH值至11.0-11.5，攪拌均勻，20-30℃保溫15分鐘，用0.2um過濾器脫炭過濾，測定中間產(chǎn)品的含量和PH值。</p><p>　?。?）中間產(chǎn)品檢驗合格后，經(jīng)一道0.2μm微孔濾膜脫炭、兩道0.2μm筒式濾芯進行除

87、菌過濾，灌裝、半加塞,除菌過濾后的藥液應在8小時內(nèi)灌裝完畢。</p><p>　　3.2.3安瓿的洗滌、干燥、灌封</p><p>　　水箱放水前先要進行清洗，清洗干凈后才能放滿水，所放水必須為可見異物合格的注射用水。洗瓶前要將過濾器排空，結(jié)束后將其中水排掉。過濾器應每月更換。</p><p>　　在開機之前先要手動運行設備后，再空機清洗5分鐘方可洗瓶，洗瓶過程中應

88、注意檢查噴針是否通暢，針頭與瓶口是否吻合。</p><p>　　3.2.4安瓿滅菌</p><p>　　生產(chǎn)之前先檢查烘箱隧道打印紙是否夠用，檢查冷凍水壓力、各段壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。</p><p>　　檢查完之后將溫度直接升到(310-330)度。</p><p>　　當西林瓶進入隧道烘箱時密切關注各介質(zhì)是否達到要求：預熱段溫度應為20

89、-60度，滅菌段溫度為(310-330)度，隧道烘箱履帶速度不超過147毫米每分，冷卻段溫度應控制在35度以下。</p><p><b>　　3.2.5冷凍干燥</b></p><p>　　將灌裝、半加塞好的中間產(chǎn)品送入凍干箱內(nèi)，打開凍干機預凍至－40℃以下，保凍2小時后開始升華干燥，升華干燥過程約12小時；開始解吸干燥，約5小時到達25℃，壓力升合格后，保持1小時；

90、在凍干結(jié)束壓塞前進行充氮保護（氮氣壓力范圍：980mbar—1000mbar），凍干結(jié)束，壓塞出箱。</p><p><b>　　3.2.6軋蓋</b></p><p>　　出箱后立即軋蓋，并進行半成品質(zhì)量檢測，符合規(guī)定后進行燈檢。</p><p><b>　　3.2.7包裝</b></p><p>

91、;　　中間產(chǎn)品待規(guī)定項目檢查合格后，進行貼簽、裝盒（1瓶/盒）及一張說明書，裝箱（80盒/箱，并放入填寫好的裝箱單一張）、打包入庫。</p><p>　　3.3 中間體過程質(zhì)量控制</p><p><b>　　見表2</b></p><p>　　表2中間體過程質(zhì)量控制表</p><p>　　3.4 崗位質(zhì)量監(jiān)控要點<

92、;/p><p><b>　　見表3</b></p><p>　　表3崗位質(zhì)量監(jiān)控要點表 </p><p>　　4 原料及成品質(zhì)量標準</p><p>　　4.1 原料質(zhì)量標準</p><p>　　4.1.1泮托拉唑鈉</p><p>　　本品應符合《中國藥典》2005年版二部泮

93、托拉唑鈉項下規(guī)定。</p><p>　　本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。</p><p>　　4.1.2依地酸鈣鈉</p><p>　　本品應符合《中國藥典》2005年版依地酸鈣鈉項下規(guī)定。本品為乙二胺四醋酸鈣二鈉六水化合物，為白色結(jié)晶性或顆粒性粉末；無臭，無味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。</p>

94、<p>　　4.1.3甘露醇D-甘露糖醇</p><p>　　本品應符合《中國藥典》2005年版二部甘露醇項下規(guī)定。白色結(jié)晶性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中幾乎不溶。</p><p><b>　　4.1.4藥用炭</b></p><p>　　本品應符合《中國藥典》2005年版二部藥用炭項下規(guī)定。為黑色粉末；無

95、臭，無味；無砂性。</p><p><b>　　4.1.5注射用水</b></p><p>　　注射用水指符合中國藥典注射用水項下規(guī)定的水。</p><p>　　注射用水為蒸餾水或去離子經(jīng)蒸餾所得的水，故又稱重蒸餾水。</p><p>　　注射用水的貯存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。</p

96、><p>　　4.2 成品質(zhì)量標準</p><p>　　本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。</p><p><b>　　5 主要生產(chǎn)設備 </b></p><p><b>　　見表4</b></p><p>　　表4主要生產(chǎn)設備一覽表</p><p>&

97、lt;b>　　6 安全和勞動保護</b></p><p><b>　　6.1 安全</b></p><p>　?。?）上崗前必須進行安全生產(chǎn)教育，經(jīng)過三級安全教育，并經(jīng)培訓，取得上崗證，方可上崗操作。</p><p>　?。?）備瓶、清洗時應輕拿輕放，勿碰碎或?qū)⑹謩澠疲┑狼逑醋⑸溆盟仨毥?jīng)0.2μm濾器過濾。</p&g

98、t;<p>　?。?）設備必須專人操作，非本崗位人員不得開動。</p><p>　　（4）操作人員必須按照設備操作規(guī)程操作，設備運行時操作人員不得做其他工作或離崗。</p><p>　　（5）開機人員在工作中要高度集中精力，主動與相鄰崗位特別是配制崗位、灌裝崗位的配合，注意洗瓶機、隧道烘箱的配合運行情況，遇有卡瓶、倒瓶應及時排除或停機處理。</p><p&

99、gt;　?。?）注意安全生產(chǎn)，嚴防工傷事故，設備傳運部位切勿用手臂接觸或身體靠近，遇有故障，應聯(lián)系設備管理員及時排除。</p><p>　?。?）所有電器設備的金屬外殼必須可靠接地。</p><p>　　（8）所有受壓容器必須安裝安全閥，并調(diào)試在安全范圍內(nèi)。</p><p>　?。?0）生產(chǎn)區(qū)內(nèi)不準吸煙，凡需動火的地方，經(jīng)申請?zhí)顚憚踊鹱C，經(jīng)有關部門批準后方可動火。&

100、lt;/p><p>　?。?1）設備上必須有安全防護裝置，不得隨意拆卸和隨便移動安全防護裝置。</p><p><b>　　6.2 勞動保護</b></p><p>　　車間職工上班前必須按衛(wèi)生區(qū)域規(guī)定穿戴工作服、帽、鞋及其他與工種相應的勞保用品。</p><p>　　7 原輔料、包裝材料消耗定額</p>&l

101、t;p><b>　　見表5，表6 </b></p><p>　　表5 原、輔料（以一箱計）消耗定額</p><p>　　注： （1）因藥用炭吸附，泮托拉唑鈉追加投料8％。</p><p>　　（2）以干品泮托拉唑鈉計投料。</p><p>　?。?）依地酸鈣鈉因藥用炭吸附追加4％。</p><

102、p>　　表6 包裝材料（以一箱計）消耗定額</p><p>　　8 物料平衡計算公式</p><p>　　8.1 理論收量的計算</p><p>　　泮托拉唑鈉（kg）×（1－水份）×含量 ×0.9458 </p><p><b>　　理論收量（瓶）=</b&

103、gt;</p><p>　　40×10-6kg/瓶×1.08</p><p>　　8.2 灌裝崗位物料平衡</p><p><b>　　見表 7</b></p><p>　　表7 灌裝崗位物料平衡公式</p><p>　　8.3 凍干產(chǎn)品物料平衡</p><

104、p><b>　　見表8</b></p><p>　　表8凍干產(chǎn)品物料平衡公式</p><p>　　8.4 軋蓋崗位物料平衡</p><p><b>　　見表9</b></p><p>　　表9 軋蓋崗位物料平衡公式</p><p>　　8.5 燈檢崗位物料平衡</

105、p><p><b>　　見表10</b></p><p>　　表10 燈檢崗位物料平衡公式</p><p>　　8.6 包裝崗位物料平衡</p><p><b>　　見表11</b></p><p>　　表11包裝崗位物料平衡公式</p><p>　　8.

106、7 印刷性包裝材料物料平衡</p><p><b>　　見表12</b></p><p>　　表12 印刷性包裝材料物料平衡</p><p><b>　　結(jié)論</b></p><p>　　凍干粉針劑的質(zhì)量檢驗包括以下方面：性狀、澄清度與顏色、無菌檢查，熱源檢查，可見異物檢查，有關物質(zhì)，水分，裝量差異

107、，pH值等。凍干粉針劑是由液體經(jīng)凍干制的的凍干粉，藥液在是在無菌狀態(tài)下灌裝的，因此在微生物方面符合無菌要求。而且凍干粉針劑性質(zhì)穩(wěn)定，易于儲存和運輸，有較好的發(fā)展前景，因此了解其工藝規(guī)程、原輔料、處方等非常重要。</p><p><b>　　參考文獻</b></p><p>　　[1]芮莊生，甘結(jié)友．質(zhì)子泵抑制劑的藥理及臨床應用［J］．臨床和實驗醫(yī)學雜志.2006，5（

108、3）：270-271．</p><p>　　[2]李巖，石秀霞，王穎，等.國產(chǎn)泮托拉唑鈉治療潰瘍病上消化道出血療效觀察［J］.中國實用內(nèi)科雜志.82000，12（20）：735</p><p>　　[3]菅凌燕，邱楓，肇麗梅，等.高效液相色譜法測定健康人體血漿中泮托拉唑鈉濃度［J］. 中國臨床藥理學雜志.2005，21（3）:213 </p><p>　　[4]王東