1、本文研究了頭孢菌素類抗生素醫(yī)藥中間體 AE-活性酯的合成工藝，通過實驗確定了最優(yōu)反應條件，提高了產品質量和收率；通過量子化學計算對AE-活性酯進行密度泛函理論研究，確定其平衡幾何構型，分析電荷分布、前沿軌道成分、振動頻率等，為頭孢菌素類抗生素的定量構效關系等相關理論研究提供有價值的參考。 1.本文針對AE-活性酯合成工藝的兩種方法-亞磷酸三乙酯合成法和三苯基磷回收法，通過正交設計優(yōu)化確定了最佳反應條件，結果如下： 1)亞

2、磷酸三乙酯合成法： 以亞磷酸三乙酯、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚為原料，用二氯甲烷和乙腈的混合溶劑為反應的溶媒體系，用吡啶和三乙胺為催化劑合成AE活性酯。實驗表明：溫度和催化劑是影響反應收率和產品質量的的主要因素，還有原料的配比、加料順序、混合溶劑的體積比、反應時間等也是重要影響因素。通過正交優(yōu)化確定的最佳反應條件為：反應溫度5～10℃，二氯甲烷與乙腈的體積比為1:2，反應時間2h，氨噻肟酸與二苯并噻唑硫醚的摩爾比為1:1.4。產品

3、收率可達90.8％，純度≥98.5％(LC)。 2)三苯基磷回收法： 以三苯基磷、氨噻肟酸和二苯并噻唑硫醚為原料制備AE-活性酯，是經典的傳統(tǒng)合成方法，采用文獻報道合成條件，收率可達88％。本法由于三苯基磷價格昂貴，故成本較高，但是如果能夠將原料回收將大大降低成本。本文主要工作是在制備產品后的殘液中加入雙三氯甲基碳酸酯(三光氣)，以三乙胺為引發(fā)劑，經兩步反應回收三苯基磷和二苯并噻唑硫醚，達到原料回收重復利用的目的。通過實

4、驗，確定的最佳回收反應條件為：反應溫度30℃，反應時間4 h，三光氣加入量8.9g(與理論用量摩爾比為1.5:1)，三乙胺用量2mL(與三光氣用量成正比)。二苯并噻唑硫醚收率可達64.2％，三苯基磷收率可達63.1％。純度均大于98％(LC)，可以作為合成AE-話性酯的原料，達到循環(huán)利用、降低成本的目的。 通過平行實驗驗證了所確定實驗條件的可靠性，并對所合成產品進行了純度測試液相色譜分析(HPLC)、紅外吸收光譜分析(IR)、質

5、譜分析(MS)和核磁共振氫譜分析(1H-NMR)。探討了反應機理：氨噻肟酸在三乙胺作用下脫去羧酸的氫得羧酸根氧負離子，此氧負離子進攻亞磷酸三乙酯的磷原子空軌道，成氧磷單鍵，二苯并噻唑硫醚中的硫原子的孤對電子進攻羰基碳正離子成過渡態(tài)，氧負離子重新成羰基，由于比較容易形成磷氧雙鍵，使碳氧鍵斷裂，最終脫去磷酸三乙酯得目標產物AE-活性酯。 2.借助Cyamsian 03計算軟件，采用密度泛函理論(DFT)B3LYP方法，選取6-31g

6、、6-31g（d,p)兩種不同基組，對所合成頭孢菌素中間體AE-活性酯進行了量子化學計算和密度泛函理論研究。通過40步全優(yōu)化計算確定了化合物的穩(wěn)定平衡幾何構型，并在優(yōu)化構型基礎匕進行了頻率計算，對比兩種不同基組，結合相關實驗數據分析了NBO電荷分布和轉移、前沿分子軌道成分、自然鍵軌道、紅外光譜等，聯(lián)系藥物合成反應和藥效作用機理探討了分子結構與活性的關系。 AE-活性酯由氨噻肟酸(AT)和二苯并噻唑硫醚(DM)經硫酯化反應縮合而成

7、，所得穩(wěn)定幾何構型為AT分子片平面與M(2-苯并噻唑硫醇)分子片平面的垂直交接，交接處是通過AT羧基上的C與M硫醇基上的S縮合成酯基相連。 零點能校正分子總能量為-5.619×104 eV，有較好的穩(wěn)定性。前沿分子軌道分析顯示分子的主要活性部位集中在AT分子片，尤其是與其他生物分子作用時易發(fā)生反應。高，與對照比較產品的實驗測試紅外光譜譜圖與計算模擬紅外光譜譜圖，特征吸收峰數據-致，相似性較好，說明通過計算模擬研究化合物分子的振動