簡介：流行病學數據統(tǒng)計分析策略,中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院譚紅專教授,2024/3/8,2,主要內容,概述專題研究的數據分析常規(guī)收集的流行病學數據的分析,2024/3/8,3,第一節(jié)概述,流行病學研究與流行病學數據流行病學數據分析的目的流行病學數據中的變量分類流行病學數據分析的內容,2024/3/8,4,一、流行病學研究與流行病學數據,狹義的流行病學數據（EPIDEMIOLOGICALDATA）指任何來自針對明確研究目的而開展特定流行病學研究所收集的資料。廣義的流行病學數據還包括出于其他目的和用途而收集的、可以用來定量地探索疾病健康或醫(yī)療衛(wèi)生服務其他問題的資料。即一切可為流行病學所用的數據。目前的臨床大數據是個寶庫。,2024/3/8,5,二、流行病學數據分析的目的,流行病學數據分析是針對明確研究問題、具有明確目的、采用特定方法對流行病學數據進行統(tǒng)計整理、統(tǒng)計描述、統(tǒng)計推斷和總結。流行病學研究的問題涉及疾病分布、病因與危險因素、診斷、預防和治療效果評價等。數據分析的根本是正確地回答有意義的問題，而不是統(tǒng)計學數字游戲。,2024/3/8,6,流行病學數據分析的目的估計有關統(tǒng)計學指標，如相對危險度；估計該統(tǒng)計學指標的可信區(qū)間；控制可能的混雜因素；分析劑量反應關系；分析可能的效應修飾因子；分析可能存在的偏倚。,2024/3/8,7,三、流行病學數據中的變量分類,典型的流行病學研究中變量可根據其用途分為五類暴露變量因，自變量，可以有多個結局變量果，因變量，是數據分析的核心混雜因素需要控制效應修飾因素需要描述其他變量,2024/3/8,8,按統(tǒng)計學分類,定性二分類和多分類（無序多分類）定量在多數流行病學研究中被轉化為分類變量半定量（分級，有序多分類）同一個研究中，因變量和自變量的關系應該是固定的、不能互換。但在不同的研究中，一個變量在這個研究中可能是果，在另一個研究中也可能是因。例如，高血壓可能是遺傳的結果，血壓也可能是心腦血管事件的原因。,2024/3/8,9,四、流行病學數據分析的內容,描述研究對象的數量變動；變量分類和數據整理；描述和比較組間基線資料；估計結局事件發(fā)生頻率；估計效應大小及其可信區(qū)間；識別和控制混雜；識別和測量效應修飾作用；識別和測量劑量反應關系；其他分析。,2024/3/8,10,第二節(jié)流行病學專題研究的數據分析,一、描述研究對象的數量變動數據分析的第一步須對研究對象數量隨時間的變動進行描述，這是判斷選擇偏倚是否存在及其大小的主要依據；對選樣、抽樣和篩選都應交代原則和方法；對退出和失訪都應記錄數量和原因。,2024/3/8,11,2024/3/8,12,二、流行病學變量的分類與數據轉換,轉換目的習慣、專業(yè)考量、模型限制轉換類型定量轉定性或分級，定性轉定量轉換常用原則借鑒既往同類研究的分級方法；按照通用的分級標準，如年齡可按國際通用的嬰兒、幼兒、青少年、青年、中年、老年的年齡切點來分級；把研究人群分成每組人數均等的35組等。,2024/3/8,13,三、描述基線資料,基線資料就是有關研究對象代表性和混雜因素的信息資料。基線資料描述的基本目的一是交待研究對象的特征，提供其代表人群的信息，據此判斷結果的外推人群和外推性；二是評估暴露組和非暴露組之間混雜因素的可比性，檢查存在混雜的可能性。描述基線資料時，通常在總體描述基礎上，對暴露組和非暴露組還要分別進行描述。,2024/3/8,14,四、結局事件發(fā)生的頻率,一般要求用率表示，如發(fā)病率。發(fā)病率由三個因素決定觀察時間、可能發(fā)病的總人數和實際發(fā)病人數。一般情況下，發(fā)病率的分子是在一定時間內發(fā)病的總人數。分母則因研究設計不同而異。當發(fā)病率較低，且每個人的觀察時間長短基本一致，可用研究開始時該組人數作分母計算發(fā)病率，叫做累積發(fā)病率（CUMULATIVEINCIDENCE）。當結局事件發(fā)生率較高（如晚期癌癥治療試驗中的死亡）或每個人的觀察時間相差較大時，這時可用人時數（如人年數，PERSONYEARS）做分母計算發(fā)病率，稱作人時發(fā)病率（PERSONTIMEINCIDENCERATE或發(fā)病密度（INCIDENCEDENSITY），,2024/3/8,15,五、估計效應值,效應就是暴露或治療對結局作用或影響的大小，多用暴露組與非暴露組或治療組與對照組間發(fā)病率的差別來表達。,2024/3/8,16,2024/3/8,17,六、估計效應可信區(qū)間,由于隨機誤差，各效應指標的點估計不能代表效應的真實值，可信區(qū)間（CONFIDENCEINTERVAL，CI）可用來表達由隨機誤差引起的效應估計值的不確定性。實踐中一般采用95可信區(qū)間，可以將其理解為真實效應值有95的可能在這個區(qū)間之內。若效應指標的點估計值為X，標準誤為SE，該效應指標的95％可信區(qū)間95％CI＝X±196SE，其中，（X－196SE）為其下限，（X＋196SE）為其上限。,2024/3/8,18,七、識別和控制混雜,混雜是由于同一個研究里暴露對某疾病的作用與其他病因的作用交織在一起導致暴露效應估計上的誤差?；祀s必須同時具備三個條件其一，是疾病確定的病因或危險因素；其二，不是暴露和疾病間的中間因素；其三，可疑的混雜因素在暴露組和非暴露組的分布不均衡。如性別可能就是吸煙與肺癌關系中的一個混雜因素。,2024/3/8,19,混雜的控制就是控制混雜的第三個條件，辦法有設計階段有三種方法限制、匹配和隨機分組；數據分析階段也有三種方法直接標化法、分層分析和多元回歸分析。,2024/3/8,20,八、交互作用,交互作用不同于混雜?；祀s是粗效應值估計時的一種偏倚，需要控制和消除；交互作用是效應大小隨第三因素暴露強度或劑量變化而變化的現象。區(qū)別交互作用和混雜的方法是一致性檢驗。如果層間差異無顯著性（P005），說明不存在交互作用，這時可按混雜處理，可以用一個加權平均效應值來表達，如果平均效應值與粗效應值一致，說明無混雜。,2024/3/8,21,交互作用模型及其相對性決策應基于相加模型,2024/3/8,22,九、識別和測量劑量反應關系,識別和測量劑量反應關系的分析方法主要有分層分析和回歸分析。,2024/3/8,23,第三節(jié)常規(guī)收集的流行病學數據的分析,常規(guī)數據分析的特殊性有三點第一，對研究問題的設定和對分析結果真實性的評估；第二，由于沒有預先設定研究問題，可研究的問題取決于資料內容和性質；第三，設計框架不清楚或不完善，存在多種偏倚，結果真實性較差或不確定。本節(jié)將以醫(yī)院的病人資料為例，說明常規(guī)數據分析的目的、方法、步驟和注意事項。,2024/3/8,24,一、常規(guī)數據的特征,（一）數據的時間框架和分類時間框架指數據的時間特征，主要分為隨訪數據（隊列數據）和非隨訪數據（現況數據）?，F況數據主要探索病人現況、服務狀況和診斷準確性，偶爾用于初步探索病因、療效和不良反應。隊列數據可用于大多數臨床問題的探索。,2024/3/8,25,（二）變量的特征和分類,按照臨床特征可將常規(guī)數據中的變量分為治療措施、診斷結果、病因/危險因素、預后因素、結局、服務相關因素（如藥價、醫(yī)療保險等）。變量決定可能的研究問題。例如，數據中無治療信息，則無法研究療效和副作用；無診斷結果，則無從研究診斷準確性。無結局信息，則不能研究療效、預后因素、危險因素。,2024/3/8,26,二、形成研究問題,根據數據的變量特征，可以初步形成可研究問題的范圍。欲進行診斷準確性研究，數據庫里必須有檢查結果和疾病診斷信息。研究副作用，基線資料中必須有治療信息，隨訪資料中須有副作用的信息。評估療效，基線資料中須有治療的信息，隨訪資料中須有結局信息。研究危險因素，基線資料中須有可疑病因的信息，隨訪資料中須有有關疾病的信息。對研究者最大的挑戰(zhàn)不是如何進行分析，而是如何形成研究問題,2024/3/8,27,三、常規(guī)數據“研究設計”的缺陷,2024/3/8,28,研究設計最重要的三個因素是時間、人群和變量。時間因素包括時點還是時間段，如何定義起始時間、時間走向、變量間的時間關系；人群因素包括人群特征，選擇過程，及比較組的形成；變量因素包括測量指標、何時測量、測量的準確性。通過比較常規(guī)數據收集的“設計框架”和最佳研究設計，可以發(fā)現常規(guī)數據的設計缺陷，判斷可能引起的偏倚。在時間、人群和變量特征上與最佳設計的差異，就是常規(guī)數據的缺陷所在，也是偏倚可能出現的地方。主要缺陷是非隨機,失訪或變量缺失。,2024/3/8,29,四、估計相應的指標,根據研究目的以及最佳研究設計，就能夠確定需要估計的指標?，F況研究中，只需要估計有關變量的均數和百分數；評估治療效果時，主要估計治療對結局作用的大小；評估診斷的準確性，主要估計靈敏度和特異度；研究副作用，主要估計治療對不良結局的作用大小值。,2024/3/8,30,常規(guī)數據分析的具體步驟,分析數據的時間框架和變量的特征；提出可探索的問題，確定最終研究的問題；與最佳研究設計比較，檢查數據的“研究設計”缺陷；估計必要的指標及其可信區(qū)間與其它必要的分析；分析數據中可能存在的其他偏倚，例如選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚；綜合設計缺陷、偏倚和結果，對研究問題做出結論。,2024/3/8,31,五、評估數據中的偏倚,分析常規(guī)數據時，針對偏倚需考慮以下問題設計框架中，是否具有病因（或治療）、結局和混雜因素的信息，結局的測量是否發(fā)生在病因或治療發(fā)生后的一段時間內；是否存在選擇偏倚數據代表性及失訪率等；是否存在信息偏倚；是否存在混雜偏倚有關混雜因素的基線信息是否完整。,2024/3/8,32,（一）評估數據中的選擇偏倚,很多數據的代表性很差或總體不明。病人還經過了檢驗檢查的選擇。最嚴重的選擇偏倚是選擇性隨訪和失訪。大多數病人缺乏結局資料可能是我國醫(yī)院常規(guī)數據中最大的問題之一。,2024/3/8,33,（二）評估數據中的信息偏倚,數據的準確性和可靠性取決于醫(yī)療機構水平的高低；另一個常見問題是數據質量不一致，原因包括同一個醫(yī)院不同時期使用的檢查儀器、試劑、方法和標準不同，檢驗員的水平不同；隨訪時間不足也可能造成測量誤差。,2024/3/8,34,（三）評估數據中的混雜偏倚,由于利用常規(guī)資料的研究多屬于探索性研究，并不確定哪些因素是混雜因素；即使混雜因素已知，常規(guī)數據中常缺乏混雜因素的信息，導致無法控制混雜因素；即使收集了混雜因素的數據，可能信息質量不好，致使混雜的控制不徹底。,2024/3/8,35,六、常規(guī)資料的利用,診斷方法準確性的評估急性病住院病人的轉歸和預后圍產期和新生兒問題的研究急診問題的研究罕見疾病的病因和轉歸研究疾病危險因素初探藥物毒副作用的研究某類病人特征的觀察有關服務和用藥的研究。,2024/3/8,36,由于常規(guī)數據的局限性，其分析目的主要是發(fā)現新問題，提出新假設，很少用來驗證和確定研究假設，不適用于已得到廣泛研究的、存在高質量證據的、基本定論的問題。,2024/3/8,37,提高使用效果的措施,利用部分常規(guī)數據，再依據研究問題收集少量新數據，可以擴展常規(guī)數據的研究用途，尤其在診斷準確性研究、病因和副作用的病例對照研究、罕見病的轉歸和預后研究領域。擴大數據來源。例如，一個科室或醫(yī)院的病人可能代表性差、失訪率高；如果匯總一個大城市所有醫(yī)院的數據，將會大大增加代表性，降低失訪率；電子病歷使跨醫(yī)院和地區(qū)臨床數據的合并成為可能。同時利用多個不同性質的常規(guī)數據。例如，死亡作為觀察結局時，可以同時利用一個地區(qū)或全國的死亡登記資料。,2024/3/8,38,針對研究的問題，盡可能對病人重要的、容易準確測量的結局（如死亡、腦卒中）進行隨訪。由于移動電話、互聯網、電子病歷的出現，對重要結局的隨訪已經變得更加容易和可行。適當地針對幾個重要的疾病擴大資料收集的內容，尤其是常見的混雜因素，如年齡、性別、職業(yè)、疾病分級或嚴重程度等，加強測量和數據收集的質量控制。當同一變量的檢查方法不一致時，可以用一個小樣本量對不同方法進行比較，并利用這個比較的結果對數據進行統(tǒng)一的調整。,七、臨床研究結果的解釋,觀察指標的意義緩解癥狀還是減少死亡；效應的大小及其可信區(qū)間；結果的真實性；結果的外推性,2024/3/8,39,2024/3/8,40,謝謝,人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學作品，我們能提高文學鑒賞水平，培養(yǎng)文學情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進。,
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簡介：鄭筱萸主編化學藥品和治療用生物制品研究指導原則（試行）北京中國醫(yī)藥科技出版社20025第一版“化學藥品和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則”（P85P97）,新藥臨床試驗必須遵守中華人民共和國藥品管理法、藥品注冊管理辦法、藥品質量臨床試驗管理規(guī)范（GCP）、藥品臨床研究的若干規(guī)定以及其它相關規(guī)定。,一、前言,,藥物臨床試驗質量管理規(guī)范GCP對臨床試驗方案的規(guī)定第十六條臨床試驗開始前應制定試驗方案，該方案應由研究者與申辦者和統(tǒng)計學家共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。,一、前言,,第十七條臨床試驗方案應包括以下內容1臨床試驗的題目。2試驗的目的和目標；試驗的背景，非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現和與該試驗有關的臨床試驗結果、已知對人體的可能危險與受益，試驗藥物作用（注包括有效性和副作用）存在人種差異的可能。3申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，試驗研究者的姓名、資格和地址。,一、前言,,4試驗設計的類型，隨機化分組方法及設盲的水平。5受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法。6根據統(tǒng)計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數。7試驗用藥和對照藥的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數、療程和有關合并用藥的規(guī)定。以及對包裝和標簽的說明。8擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等。,,9試驗用藥，包括安慰劑、對照藥的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件的制度。10臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施。11中止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規(guī)定。12規(guī)定的療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析。13受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續(xù)。14不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施，隨訪的方式、時間和轉歸。,,15試驗藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定。16統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數據集的定義和選擇。17數據管理和數據可溯源性的規(guī)定。18臨床試驗的質量控制與質量保證。19對試驗相關的倫理學考慮。20臨床試驗預期的進度和完成日期。21試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施。22各方承擔的職責及其他有關規(guī)定。23參考文獻。,,臨床試驗方案設計的參考資料1、藥品臨床試驗管理規(guī)范培訓教材主編國家藥品監(jiān)督管理局中國醫(yī)藥科技出版社1、“新藥臨床試驗生物統(tǒng)計學新進展”主編蘇炳華，副主編何清波姚晨上?？茖W技術文獻出版社2、姚晨等“新藥II期臨床試驗方案的擬定”中國臨床藥理學雜志200005,1．觀察指標觀察指標是指能反映新藥療效或安全性的觀察項目。其中定量指標是借助儀器等進行測量來反映研究對象的客觀狀態(tài)或觀察結果，屬于客觀指標。定性指標是由病人回答或醫(yī)生定性判斷來描述觀察結果，屬于主觀指標。統(tǒng)計學中常將觀察指標稱為變量VARIABLE，定量指標稱為數值變量，定性指標稱為分類變量。分類變量不論是二分類，是有序或無序，都必須在設計方案中有明確的定義和可靠的依據，不允許在事后隨意修改。必須指出，把數值變量轉化為分類變量時，往往會喪失部分信息，導致檢驗效能POWER降低。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,主要變量PRIMARYVARIABLE又稱目標變量或主要終點。主要變量能夠為臨床試驗目的提供可信證據。臨床試驗的主要變量應選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關研究領域已有公認的準則或標準。主要變量必須在臨床試驗前確定，在試驗方案中要有明確的定義，必要時說明其選擇的理由。主要變量的數目不宜太多。次要變量SECONDARYVARIABLE是指與試驗主要目的有關的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關的指標，在試驗方案中也需明確說明與定義。在評價臨床試驗的療效或安全性時均應以主要變量為依據。,觀察指標主要變量和次要變量,如果從與試驗主要目的有關的多個指標中難以確定單一的主要變量時，可按預先確定的計算方法，將多個指標組合起來構成一個復合變量COMPOSITEVARIABLE。臨床上常采用的量表RATINGSCALE就是一種復合變量。當組成復合變量的某些單項指標具有臨床意義時，也可以同時單獨進行統(tǒng)計分析。,觀察指標復合變量,將客觀指標和研究者對病人的病情及其改變總的印象綜合起來所設定的指標稱為全局評價變量GLOBALASSESSMENTVARIABLE，它通常是有序分類指標。全局評價變量在最后判定如分屬不同等級時往往含有一定的主觀成份。如必須通過全局評價變量確認療效或安全性時，在試驗方案中一定要明確規(guī)定判斷等級的方法，并提供依據和理由。全局評價變量中的客觀指標一般應該同時單獨作為主要變量進行分析。,觀察指標全局評價變量,2．偏倚的控制偏倚BIAS又稱偏性，是指在設計臨床試驗方案、執(zhí)行臨床試驗、分析評價臨床試驗結果時，有關影響因素的系統(tǒng)傾向，致使療效或安全性評價偏離真值。隨機化RANDOMIZATION和盲法BLINDING是控制偏倚的重要措施。,二、整個臨床試驗需考慮的問題,隨機化RANDOMIZATION是使臨床試驗中的受試者有同等的機會被分配到試驗組或對照組中，而不受研究者主觀意愿的影響，可以使各處理組的各種影響因素，不論是已知或未知的，分布趨于相似。隨機化包括分組隨機和試驗順序隨機，與盲法合用，隨機化有助于避免在受試者的選擇和分組時因處理分配可預測性而導致的可能偏倚。,偏倚的控制隨機化（1）,偏倚的控制隨機化（2）,臨床試驗中可采用分層STRATIFIED、分段BLOCK隨機化方法。分層隨機化有助于保持層內的均衡性BALANCE，特別在多中心臨床試驗中，中心就是一個分層因素，另外當某些因素，如疾病的病情對療效有影響時，也應按主要影響因素分層。分段隨機化有助于減少季節(jié)、氣溫及疾病流行波動等因素對療效的影響。每段的長度BLOCKSIZE不宜太長或太短，視臨床試驗的療程長短而定，否則不能達到隨機化分組的目的。,偏倚的控制隨機化（3）,當樣本大小、分層因素及分段長度決定后，由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產生隨機數字表，臨床試驗的隨機表就是用文件形式寫出對受試者的處理安排，即處理（在交叉試驗中為處理順序）的序列表。隨機表必須有可以重新產生的能力。也即當產生隨機數的初值、分層、分段長度決定后能使這組隨機數重新產生。申辦者應根據生物統(tǒng)計學專業(yè)人員產生的隨機表對試驗用藥品進行編碼，經過編碼后的藥品已達到了處理的隨機分配要求，研究者應嚴格按照試驗用藥品編號的先后順序入組，不得隨意變動。否則會破壞隨機化效果。,偏倚的控制盲法（1）,盲法BLINDMETHOD是為了控制在臨床試驗的過程中以及對結果進行解釋時產生有意或無意的偏倚，這些偏倚可能來自于對治療的了解而對篩選和安排受試者、照顧受試者、受試者對治療的態(tài)度、對終點ENDPOINT的評價、對脫落DROPOUT的處理，在分析中剔除數據等等的影響。,,隨機盲法臨床試驗的要求,臨床試驗根據設盲的程度分為雙盲、單盲和非盲。如條件許可，應采用雙盲試驗，尤其在試驗的主要變量易受主觀因素干擾時。如果雙盲不可行，則應考慮單盲試驗。在有些情況下，只有非盲試驗才可行或符合倫理。采用單盲或非盲試驗均應制訂相應控制試驗偏倚的措施，使已知的偏倚來源達到最小。例如，主要變量應盡可能客觀，采用信封隨機法入選受試者，參與療效與安全性評判的研究者在試驗過程中盡量處于盲態(tài)。采用不同設盲方法的理由，以及通過其它方法使偏倚達到最小的措施，均應在試驗方案中說明。,雙盲臨床試驗的盲態(tài)要求,雙盲臨床試驗的原則應自始至終地貫徹于整個試驗之中。從隨機數的產生、編制盲底、試驗用藥品的編碼、受試者入組用藥、研究者記錄試驗結果和做出評價、監(jiān)查員進行檢查、數據管理直至統(tǒng)計分析，都必須保持盲態(tài)。監(jiān)查員必須自始至終地處于盲態(tài)。如果發(fā)生了任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，并影響了該試驗結果的客觀性，則該試驗將被視作無效。,雙盲臨床試驗相關技術,①安慰劑在雙盲臨床試驗中，不論是采用陰性對照還是陽性對照，申辦者應保證所提供的安慰劑應與所模擬的藥品在劑型、外形等方面完全一致，并不含有任何有效成份。②雙模擬技術，即為試驗藥與對照藥各準備1種安慰劑，以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術有時也會使用藥計劃較難實施，以至影響受試者的依從性。③膠囊技術將試驗藥與對照藥裝入一個外形相同的膠囊中以達到雙盲目的的技術，因改變劑型可能會改變藥代動力學或藥效學的特性，因此，需有相應的技術資料支持。,雙盲臨床試驗藥品編盲與盲底保存,由不參與臨床試驗的人員根據已產生的隨機數對試驗用藥品進行分配編碼的過程稱為藥品編盲，隨機數、產生隨機數的參數及試驗用藥品編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗的盲底,用于編盲的隨機數產生時間應盡量接近于藥品分配包裝的時間，編盲過程應有相應的監(jiān)督措施和詳細的編盲記錄，完成編盲后的盲底應一式二份密封，交主要研究單位的國家藥品臨床研究基地和申辦者保存。,雙盲臨床試驗應急信件與緊急揭盲,從醫(yī)學倫理學方面考慮，雙盲試驗應為每一個編盲號設置一份應急信件，信件內容為該編號的受試者所分入的組別及用藥情況。應急信件應密封，隨相應編號的試驗用藥品發(fā)往各臨床試驗中心，由該中心負責保存，非必要時不得拆閱。在發(fā)生緊急情況（如病人需要搶救必須知道該病人接受的是何種處理時），由研究人員按試驗方案規(guī)定的程序拆閱。一旦被拆閱，該編號病例將中止試驗，研究者應將中止原因記錄在病例報告表中。所有應急信件在試驗結束后隨病例報告表一起收回,以便試驗結束后盲態(tài)審核。試驗方案中要對嚴重不良事件，以及事先未預料的意外情況做出規(guī)定，包括如何緊急揭盲、如何處理、如何報告等。試驗結束時應對破盲的原因、范圍和時間做出分析，作為對療效及安全性評價的參考。,雙盲臨床試驗揭盲規(guī)定,試驗方案中，當試驗組與對照組的例數相等時，一般采用兩次揭盲法。兩次揭盲都由保存盲底的有關人員執(zhí)行。臨床試驗結束后，試驗方案中所規(guī)定的入組病例的病例報告表全部輸入計算機，并經過監(jiān)查員、數據管理員、生物統(tǒng)計學專業(yè)人員審核檢查。數據文件經過盲態(tài)審核并認定可靠無誤后將被鎖定。這時，由保存盲底的有關人員進行第一次揭盲，此次揭盲只列出每個病例所屬的處理組別（如A組或B組）而并不標明哪一個為試驗組或對照組，交由生物統(tǒng)計學專業(yè)人員輸入計算機，與數據文件進行聯接后，進行統(tǒng)計分析，同時將標明A或B所屬組別的資料作為盲底再次封存。當統(tǒng)計分析結束后進行第二次揭盲，此次揭盲標明即A、B兩組中哪一組為試驗組。當試驗方案的試驗組和對照組例數不相等時，只有一次揭盲。,1．試驗設計的類型平行組設計PARALLELGROUPDESIGN交叉設計CROSSOVERDESIGN析因設計FACTORIALDESIGN,三、試驗設計中所考慮的問題,平行組設計是最常用的臨床試驗設計類型，可為試驗藥設置一個或多個對照組，試驗藥也可按若干種劑量設組。對照藥的選擇應符合試驗方案的要求。對照組可分為陽性或陰性對照。陽性對照一般采用按所選適應證的當前公認的有效藥物，陰性對照一般采用安慰劑，但必須符合倫理學要求。試驗藥按一個或若干個劑量分組完全取決于試驗方案。,試驗設計的類型平行組設計,試驗設計的類型交叉設計1,交叉設計是按事先設計好的試驗次序，在各個時期對受試者逐一實施各種處理，以比較各處理組間的差異。交叉設計是將自身比較和組間比較設計思路綜合應用的一種設計方法，可以控制個體間的差異，同時減少受試者人數。最簡單的交叉設計是2?2形式，對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種試驗用藥品，而第一階段接受何種試驗用藥品是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一種試驗用藥品。每個受試者需經歷如下幾個試驗過程，即準備階段、第一試驗階段、洗脫期和第二試驗階段。在兩個試驗階段分別觀察兩種試驗用藥品的療效和安全性。,試驗設計的類型交叉設計2,每個試驗階段的處理對后一階段的延滯作用稱為延滯效應。采用交叉設計時應避免延滯效應，資料分析時需檢測是否有延滯效應存在。因此，每個試驗階段后需安排足夠長的洗脫期或有效的洗脫手段，以消除其延滯效應。交叉設計常用于比較同一藥物的兩種或多種不同配方的臨床療效，如生物等效性BIOEQUIVALENCE或臨床等效性CLINICALEQUIVALENCE試驗。交叉設計應盡量避免受試者的失訪LOSTOFFOLLOWUP。,試驗設計的類型析因設計,析因設計是通過試驗用藥品劑量的不同組合，對兩個或多個試驗用藥品同時進行評價，不僅可檢驗每個試驗用藥品各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥品間是否存在交互作用（INTERACTION）,或探索兩種藥物不同劑量的最佳組合。,2．多中心試驗MULTICENTERTRIAL。由一個或幾個單位的主要研究者總負責，多個單位的研究者合作，按同一個試驗方案同時進行的臨床試驗。,,各試驗中心必須遵循一個共同制定的試驗方案完成整個試驗。各中心試驗組和對照組病例數的比例應與總樣本的比例相同，以保證各中心齊同可比。各中心的研究人員采用相同的試驗方法，試驗前對人員統(tǒng)一培訓，試驗過程要有監(jiān)控措施。當主要變量可能受主觀影響時，必要時需進行一致性檢驗。,多中心臨床試驗應注意的問題,當各中心實驗室的檢驗結果有較大差異或參考值范圍不同時，應采取相應的措施，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗、進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓和一致性測定等。在多中心臨床試驗中，對主要變量的分析需考慮中心效應，可用CMH方法或混合效應模型MIXEDEFFECTMODEL等。在雙盲多中心臨床試驗中，盲底是一次產生的。當中心數不多時，應按中心分層隨機；當中心數很多且每個中心的病例數不多時，可不按中心隨機。,多中心臨床試驗應注意的問題,3比較的類型優(yōu)效性SUPERIORITY檢驗等效性EQUIVALENCE檢驗非劣效性NONINFERIORITY檢驗,三、試驗設計中所考慮的問題,優(yōu)效性檢驗的目的是顯示試驗藥的治療效果優(yōu)于對照藥，包括試驗藥是否優(yōu)于安慰劑；試驗藥是否優(yōu)于陽性對照藥；或劑量間效應的比較。等效性檢驗的目的是確認兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當。非劣效性檢驗的目的是顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。,,三種試驗的檢驗目的,陽性對照藥非劣效/等效性試驗的要求,陽性對照藥的選擇要慎重。所選陽性對照藥，需是已被國家批準上市、對相應適應證的療效和用量已被證實，使用它可以在一定的顯著性水平下推斷在陽性對照試驗中表現出相似的效果，陽性對照藥原有的用法與用量不得任意改動。進行等效性檢驗或非劣效性檢驗時，需預先確定一個等效界值上限和下限或非劣效界值下限，這個界值應不超過臨床上能接受的最大差別范圍，并且應當小于陽性對照的優(yōu)效性試驗所觀察到的差異。等效界值或非劣效界值的確定需要由主要研究者從臨床上認可，,,,,非劣效/等效性試驗－－界值,非劣效,等效,,SΔ,T,NONINFERIOR,,,,SΔ,EQUIVALENT,,T,SΔ,S,S,5樣本含量SAMPLESIZE。樣本含量的確定與以下因素有關試驗設計的類型；主要變量的性質數值變量或分類變量；臨床上認為有意義的差值；檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設、Ⅰ型和Ⅱ型錯誤等。,,主要療效指標為定量指標的樣本量估計方案,主要療效指標為定性（分類）指標的樣本量估計方案,樣本含量估計,EXAMPLE療效相等被預先定義為伏立康唑與兩性霉素B脂質體治療成功率的差異不超過10個百分點。假設治療的成功率為50，則每個治療組中能接受評價的病人樣本數必須達到393例（總共786例），這樣才能在雙側顯著性水平為5、檢驗效能為80的情況下證明兩組療效相等。因此，伏立康唑有效率差異的95可信區(qū)間在兩個方向上都必須在10個百分點以內，才能視為療效不次于兩性霉素B脂質體。假設因調整意向治療人群而丟失病例達10，則需要納入病人的總樣本量為866例。,等效性試驗,Α005Β020,Δ010Π050,,N3934,6病例報告表CASEREPORTFORM。病例報告表應根據臨床試驗之目的制定，觀察項目應包括試驗中的主要變量和相關信息；表中的病例必須符合試驗的入選/排除標準的要求。病例的原始記錄應準確而清晰地逐項記入，效應指標按試驗設計的定義填入，對效應的判斷應規(guī)定統(tǒng)一的認識、理解和標準，有關人員應經過事先培訓。病例報告表的內容和格式力求簡明確切。,三、試驗設計中所考慮的問題,1試驗的稽查/視查AUDITORINSPECTION。臨床試驗設計在執(zhí)行過程中，申辦者或藥品監(jiān)督管理部門認為必要時可組織不直接參與試驗的人員對臨床試驗進行稽查/視查，及時發(fā)現問題并作糾正?；?視查是對試驗全過程質量的一種系統(tǒng)性檢查，內容包括試驗是否按試驗方案執(zhí)行；是否達到預期收集的病例數；數據是否準確可靠；受試者完成試驗情況等。進行稽查/視查時無需比較處理的效應，也不需要揭盲。,,2期中分析INTERIMANALYSIS指正式完成臨床試驗前，按事先制訂的分析計劃，比較處理組間的有效性和安全性所作的分析，以檢驗原試驗方案中的假設是否合適，樣本含量的估計是否正確等。由于期中分析的結果會對后續(xù)試驗的結果產生影響，因此，一個臨床試驗的期中分析次數應嚴格控制。期中分析的日程、安排、所采用的Α消耗函數等應當事先制訂計劃并在試驗方案中闡明。,,3試驗方案的修改試驗方案一般情況下不宜更改。但在以下兩種情況可以考慮修改①在試驗進行過程中，如發(fā)現按原納入標準難以選到合格的病例時，需分析原因并采取相應措施，在不破盲的條件下修改原入選/排除標準。②當原設計的樣本含量是在不確切信息的假設條件下估計的，而期中分析結果表明指標的估計與期望值不符時，應修改假設條件，重新計算樣本含量。對試驗方案的任何修改都應在修訂方案中寫明。修訂方案需重新得到倫理委員會的批準。,,數據的正確性對保證臨床試驗的質量極為重要，因此必須十分重視。數據管理應認真執(zhí)行以下步驟，以保證試驗數據的正確。①研究者應根據受試者的原始觀察記錄，保證將數據正確、完整、清晰、及時地載入病例報告表。②監(jiān)查員須監(jiān)查試驗的進行是否遵循試驗方案（如檢查有無不符合入選/排除標準的病例等），確認所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致，如有錯誤和遺漏，及時要求研究者改正。修改時需保持原有記錄清晰可見，改正處需經研究者簽名并注明日期。,五、數據管理,,③經過監(jiān)查員檢查后的病例報告表，需及時送交臨床試驗的數據管理員。對于完成的病例報告表在研究者、監(jiān)查員、數據管理員之間的傳送應有專門的記錄，收到時應有相應的簽名，記錄需妥善保存。④數據管理員還需再次檢查病例報告表，當發(fā)現任何問題時，及時通知監(jiān)查員，要求研究者做出回答。他們之間的各種疑問及解答的交換應當應用疑問表（QUERYLIST,QUERYFORM，疑問表應保存?zhèn)洳椤?,⑤數據管理員應根據病例報告表和統(tǒng)計分析計劃書要求，在第一份病例報告表送到以前建立數據庫DATABASE，并保證其完整、正確和安全。⑥對每一份病例報告表應由兩個操作人員獨立地輸入數據庫中，再用軟件對兩份輸入結果進行比較，并輸出比較結果。如果有不一致，需查出原因，加以更正。,,⑦數據管理員按病例報告表中各指標數值的范圍和相互關系擬定的數據檢查，如范圍檢查RANGECHECK和邏輯檢查LOGICCHECK等。可編寫計算機程序進行檢查，在輸入前控制錯誤數據輸入，找出錯誤的原因加以改正。所有錯誤內容及修改結果應有詳細記錄并妥善保存。⑧如試驗計劃中有規(guī)定，可再次對數據庫中的變量主要是對主要變量進行全部或抽樣的人工檢查VISUALCHECK并與病例報告表進行核對。,,⑨按照統(tǒng)計分析計劃的要求進行盲態(tài)審核BLINDREVIEW，盲態(tài)審核是指在最后一份病例報告表輸入數據庫后，第一次揭盲之前對數據保持盲態(tài)的預分析審核，以便對統(tǒng)計分析計劃作最后的決定。盲態(tài)審核后考慮是否需剔除某些受試者或某些數據；變量是否需作變量變換；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量；使用參數統(tǒng)計方法還是非參數統(tǒng)計方法。以上任何決定都需用文件形式記錄下來。盲態(tài)審核下所作的決定不應該在揭盲后被修改。,,⑩在盲態(tài)審核或認為所建立的數據庫正確后，將由主要研究者、申辦者、生物統(tǒng)計學專業(yè)人員和保存盲底的有關人員對數據庫進行鎖定。鎖定后的數據文件不允許再作變動。在完成以上步驟后由保存盲底的有關人員作第一次揭盲，將數據庫交生物統(tǒng)計學專業(yè)人員進行統(tǒng)計分析。,統(tǒng)計分析計劃書STATISTICALANALYSISPLAN。列出統(tǒng)計分析數據集的選擇、主要變量、次要變量、統(tǒng)計分析方法、療效及安全性評價方法等，按預期的統(tǒng)計分析結果列出統(tǒng)計分析表。統(tǒng)計分析計劃書的初稿應形成于試驗方案和病例報告表之后。在臨床試驗進行過程中，可以修改、補充和完善。在盲態(tài)審核時再次修改完善。但是在第一次揭盲之前必須以文件形式予以確認，此后不能再作變動。,六、統(tǒng)計分析,2統(tǒng)計分析數據集（ANALYSISSETS）。需遵循以下兩個原則1使偏倚達到最小2控制I類錯誤的增加確定統(tǒng)計分析數據集的的標準應在盲態(tài)審核時闡明，并在揭盲之前用文件寫明。,,統(tǒng)計分析人群安全性評估人群SAFETEYPOPULATION包括所有經過隨機化分組，至少接受過一次藥物治療，且有至少一次的治療后安全性評估的受試者。意向性分析人群INTENTTOTREATITT包括所有經過隨機化分組，至少接受過一次藥物治療，且有至少一次治療后有效性評估的受試者。,符合方案人群PERPROTOCOLPP包括符合下面三個條件者1有效的基線值。2符合方案,不違背方案中的規(guī)定的入選排除標準,完成全部評估。3依從性良好80120之間。不包括嚴重違反方案的受試者1違反入選排除標準2合并使用禁用藥物3無主要變量的基礎數據,3．缺失值及離群值MISSINGVALUE。病例報告表中原則上不應有缺失值，尤其是重要指標（如主要的療效和安全性指標）與基本數據，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。試驗中觀察的陰性結果、測得的結果為零和未能測出者，均應有相應的符號表示，不能空缺，以便與缺失值相區(qū)分。對因病例脫落而導致主要變量缺失值的估計，可采用最接近一次觀察的結轉簡記LOCFLASTOBSERVATIONCARRYFORWARD,,離群值問題的處理，應當從醫(yī)學和統(tǒng)計學專業(yè)兩方面去判斷，尤其應當從醫(yī)學專業(yè)知識判斷。離群值的處理應在盲態(tài)檢查時進行，如果試驗方案未預先指定處理方法，則應在實際資料分析時，進行包括離群值與去掉離群值后的兩種結果比較，研究它們對結果是否不一致以及不一致的直接原因。,,4．變量轉換試驗設計時，應根據以往類似的資料，對所研究的主要的、關鍵性的變量作出是否要進行變量轉換TRANSFORMATION的規(guī)定。變量轉換的目的是確保資料滿足統(tǒng)計分析方法的假設條件。,,5．統(tǒng)計分析方法臨床試驗中數據分析所采用的統(tǒng)計分析方法及統(tǒng)計模型應根據研究目的、試驗方案和觀察指標選擇，一般可概括為以下幾個方面①描述性統(tǒng)計分析，一般多用于人口學資料、基線資料和安全性資料，包括對主要變量和次要變量的統(tǒng)計描述。②假設檢驗和參數估計，這是對主要變量及次要變量進行評價和估計的必不可少的手段。③統(tǒng)計分析應考慮協(xié)變量的影響。對于一些重要的協(xié)變量如中心、病情、主要變量的基線值等應充分考慮其對預后的影響，并給予必要的校正。對哪些協(xié)變量進行校正以及選擇校正的方法應事先確定。,,６安全性評價SAFETYEVALUATION。臨床試驗中，病人或試驗的受試者在接受試驗用藥品后可能會出現不良醫(yī)學事件AE，不良事件并不一定與治療有因果關系。當受試者按規(guī)定劑量處于正常用藥的過程時，產生非期望的、有害的而且與使用藥物有因果關系的反應稱為藥物不良反應ADR。臨床試驗的資料中應當盡可能收集受試者出現的所有不良事件的類型、嚴重程度、發(fā)生和持續(xù)的時間、藥物劑量以及與試驗用藥品的關系。,,根據統(tǒng)計分析計劃書和統(tǒng)計分析結果，生物統(tǒng)計學專業(yè)人員寫出統(tǒng)計分析報告，提供給主要研究者作為撰寫臨床試驗總結報告的素材。統(tǒng)計分析報告的內容包括以下幾部分①對整個臨床試驗中資料的收集和整理過程的描述，包括入選病例是否符合入選/排除標準；各試驗中心是否完成試驗方案規(guī)定的觀察病例數，病例報告表的填寫是否完整；試驗過程中有無增加新的觀察指標；對脫落病例的處理方法和處理理由；如果是盲法試
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